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IL NEURONE

1) Introduzione

Alla fine del XIX secolo non era ancora chiaro come applicare al sistema nervoso la teoria cellulare (formulata per la prima volta da Schleiden e Schwann nel 1839), che aveva già prodotto importanti successi in altri ambiti della biologia e della medicina. Il tessuto nervoso ha infatti una struttura molto complessa e si presenta come un fitto ed intricato reticolo in cui l’identificazione di una cellula nella sua interezza è un operazione difficile e apparentemente soggettiva.

Dopo i pionieristici lavori di Jan Purkinje all’inizio del secolo, nel 1865 Otto Deiters descrisse e riprodusse una grande cellula nervosa motoria, identificando due tipologie di ramificazioni (chiamate successivamente dendriti e assoni).

Nel 1885 il medico Camillo Golgi ideò un procedimento chimico (chiamato metodo della “reazione nera”) che permetteva di evidenziare in un tessuto nervoso le ramificazioni di un singolo neurone nella loro interezza.

Il metodo di Golgi rimase pressoché sconosciuto finché un istologo spagnolo, Santiago Ramòn y Cajal[1], non vi “inciampò” nel 1888.

Cajal perfezionò il metodo di Golgi e lo applicò a svariati tessuti nervosi (di diverse specie animali), riuscendo ad ottenere una notorietà scientifica mondiale con una serie di pubblicazioni tra il 1888 ed il 1891.

Cajal interpretò (a differenza di Golgi) la struttura ramificata evidenziata dal metodo come una singola e distinta cellula nervosa, screditando definitivamente la diffusa “teoria reticolare” del sistema nervoso (che negava l’esistenza di separazioni nette tra la fine di un dendrite di una cellula e l’inizio di quello di una cellula attigua, in modo analogo alla connessione capillare tra sistema arterioso e venoso).

Nel 1891 Wihlelm Waldeyer riuscì a formulare i risultati di Cajal e di altri (come quelli di Wilhelm Hios sull’evoluzione embriologica delle cellule nervose) in modo organico e scientificamente convincente, dimostrando – con un ritardo di 50 anni rispetto ad altri ambiti della biologia – che la teoria cellulare era applicabile anche al sistema nervoso. Waldeyer suggerì il termine “neurone” per la cellula nervosa, e l’ipotesi della sua unità prese il nome di “dottrina neuronale”.

Negli anni ’50 David Robertson e altri, mediante l’utilizzo della microscopia elettronica, dimostrarono definitivamente l’esattezza della teoria neuronale, mostrando che la membrana cellulare del neurone è continua intorno a tutta la cellula, come tutte le membrane cellulari. Ogni cellula nervosa è quindi un’entità anatomica (e genetica) indipendente ed i tessuti nervosi sono costituiti da popolazioni (sistemi funzionali) di queste entità.

In quegli stessi anni videro anche la luce le prime tecniche elettrofisiologiche: la creazione di elettrodi di pochi micron di diametro consentì a D.Albe-Fessard e P.Buser nel 1953 di registrare l’attività elettrica di singoli neuroni, mentre B.Katz e A.Hodgkin riuscirono a registrare i singoli potenziali d’azione e a correlarli alle modificazioni delle concentrazioni di sodio e potassio nella fibra nervosa. Ancora, William R.Hess nel 1952 riuscì a stimolare con elettrodi piccole aree cerebrali e addirittura singole cellule, finché nel 1971 Erwin Neher e Bert Sakmann effettuarono delicate misurazioni delle variazioni di corrente in singoli canali del sodio al livello della fibra nervosa, per mezzo della nuova tecnica del patch clamp.


2) Biologia cellulare del neurone

Dopo il ritardo iniziale, lo studio della struttura intracellulare del neurone è progredito seguendo l’evoluzione della biologia cellulare, adottandone i metodi (con le tecniche della biochimica, della biologia molecolare, della microscopia elettronica e della elettrofisiologia) e le basi teoriche (in particolare la genetica).

La neurobiologia molecolare studia la struttura interna del neurone (la membrana, gli organelli interni, il nucleo) e l’organizzazione funzionale[2].

La struttura interna del neurone è qualitativamente identica a quella di tutti gli altri tipi di cellule: è presente una membrana cellulare (costituita da due strati di molecole fosfolipidiche), un nucleo (contenete l’informazione genetica organizzata in cromosomi), un nucleolo (sede di produzione del RNA ribosomale), il citoplasma (contenente lisosomi, ribosomi, mitocondri, il complesso di Golgi, il reticolo endoplasmatico liscio e ruvido).

La complessa morfologia del neurone è caratterizzata da tre elementi: il corpo cellulare (soma), i dendriti e gli assoni. Mentre il primo ha struttura compatta (approsimativamente sferica, di circa 70 µm di diametro), i secondi presentano una struttura molto allungata e ramificata.

La microscopia elettronica ha rivelato che il contenuto dei dendriti prossimali (larghi dendriti che non si allontanano molto dal soma) è simile a quello del citoplasma cellulare, rafforzando l’ipotesi secondo la quale i dendriti (e gli assoni) costituiscono semplici estensioni del resto del corpo cellulare e non sono organelli distinti (come ad esempio ciglia e flagelli in alcune cellule). Tuttavia con l’aumento della lunghezza dei dendriti (e quindi con l’aumento della distanza dal soma e la diminuzione del diametro dendritico) tale contenuto cambia: la densità degli organelli tende a diminuire e diviene predominante la presenza di una struttura cellulare specializzata (stabile ed altamente ordinata) denominata citoscheletro.

Fig. 1.1 – Organelli citoplasmatici del neurone


Il citoscheletro

Se il neurone possedesse solo organelli citoplasmatici, non avrebbe la possibilità di sviluppare e mantenere una struttura morfologica così complessa e stabile, essenziale per le sue funzioni neuroelettrofisiologiche e neurochimiche.

Il citoscheletro è una complesso reticolo di proteine fibrose presente all’interno del neurone, localizzato in particolare nei dendriti e nell’assone; ha funzione di supporto strutturale ed è composto da tre tipi di proteine: i mictotubuli, i neurofilamenti ed i microfilamenti (o filamenti di actina).

I mictotubuli formano lunghe strutture di forma tubolare di circa 25nm di diametro, disposti longitudinalmente nei dendriti e nell’assone (in quest’ultimo sono orientati tutti nella stessa direzione).

Possono raggiungere diversi millimetri di lunghezza e sono distanziati l’uno dall’altro da circa 80-200 nm.

I neurofilamenti sono disposti in fasci longitudinali (rispetto allo sviluppo assonico) di diametro medio di circa 10nm, uniti da legami crociati che forniscono sostegno meccanico ed impediscono la rottura dell’assone. Sono costituiti da lunghe proteine lineari a forma di bastoncello, suddivisibili in 6 classi in base alle omologie della loro sequenza aminoacida.

I microfilamenti (o filamenti di actina) sono costituiti da filamenti di actina (1nm di diametro medio ) che formano un fitto intreccio posto in prossimità della membrana cellulare di tutto il neurone

Fig. 1.2 Composizione del citoscheletro

Dendriti ed Assoni

L’assone è una lunga protuberanza (lunga anche un metro è più, nei neuroni motori degli organismi animali superiori) che si proietta dal corpo della cellula nervosa: la sua funzione consiste nella trasmissione di uno stimolo elettro-chimco (chiamato potenziale d’azione) solitamente verso i dendriti di un’altra cellula nervosa, che può trovarsi anche molto lontano. In genere lungo il suo percorso l’assone ha una forma cilindrica liscia e regolare, con sezione di diametro costante. In prossimità della sua terminazione l’assone prende una forma ramificata (terminazione pre-sinaptica) con una serie di rigonfiamenti (varicosità o bulbi assonali) sedi di organelli (specializzati nella trasmissione di un segnale chimico – la sinapsi - a strutture extracellulari attigue) chiamati vescicole sinaptiche. Questi rigonfiamenti possono essere presenti alle estremità dell’assone o lungo di esso (sempre nel tratto terminale): si parla nel secondo caso di varicosità assonali “en passant”.

Alcuni assoni presentano lungo il loro percorso una struttura esterna chiamata guaina mielinica che ha funzioni di protezione ed isolamento (con conseguente migliore trasmissione del segnale) ed è creata da cellule specializzate (neuroglia oligodendrociti).Nonostante il suo semplice sviluppo lineare l’assone si presenta con una grandissima varietà di forme e dimensioni.[3]

I dendriti sono estensioni del corpo del neurone specializzate nella ricezione del segnale sinaptico. Hanno in genere una struttura molto ramificata, ma a differenza dell’assone non si proiettano dal corpo cellulare per grandi distanze (raramente raggiungono il millimetro di lunghezza, e spesso molto meno).

I dendriti di alcuni tipi di neuroni – come i motoneuroni – hanno una struttura liscia ed affusolata, mentre in altri mostrano una superficie irregolare ricca di piccole sporgenze sedi di contatti sinaptici (chiamate specializzazioni sinaptiche), soprattutto lungo il loro tratto terminale.


Differenze tra dendriti ed assoni

A causa del grande numero di forme che possono essere assunte dal neurone, non è sempre facile individuare l’assone e distinguerlo dagli altri dendriti.

Nei cosiddetti “neuroni di proiezione” (che formano tessuti nervosi con lunghe fibre che connettono altre regioni del sistema nervoso) l’identificazione dell’assone avviene facilmente attraverso l’osservazione della sua estensione ed altre sue caratteristiche peculiari (un “cono assonico” alla sua base sul corpo cellulare, diametro della sua sezione in genere costante, eventuali ramificazioni secondarie ad angolo retto).

Negli altri tipi di neuroni (“neuroni intrinseci” o “interneuroni”, contenuti interamente in una singola regione del sistema nervoso) l’assone può avere le stesse dimensioni dei dendriti (o addirittura può non esserci affatto, nei “neuroni anassonali”): per identificarlo può essere necessario analizzare la struttura fine delle ramificazioni, ed in particolare le componenti intracellulari, la membrana o le strutture extracellulari prossime.- Alcune proteine sono presenti in una sola delle due strutture (Map2, fosfochinasi nei dendriti, Gap-43 e Tau nell’assone); i microtubuli nell’assone sono tutti orientati con la parte positiva verso la sua terminazione, mentre nei dendriti non hanno un orientamento preferenziale.

- L’assone presenta molti più neurofilamenti (fosforilati) e microfilamenti (actina) mentre solo nei dendriti sono presenti ribosomi e RNA messaggeri per la sintesi proteica.- Differenze nella composizione molecolare della membrana (ed in particolare la presenza e la densità di certe proteine di membrana) possono caratterizzare l’assone dai dendriti (ad esempio il cono assonico ed i suoi segmenti non mielinizzati contengono moltissimi“canali del sodio”)

- La struttura extracellulare, ed in particolare la guaina mielinica (costituita dalle cellule di Schwann o dagli oligodendrociti), è presente solo negli assoni, ma solo in quelli più estesi: per gli assoni più corti può anche non essere presente (ed in quelli molto corti non lo è mai).

3) La neurogenesi

Nei vertebrati l’embrione, duranti i primi stadi di crescita, si differenzia in tre strati cellulari (formando il disco embrionico): uno strato esterno (ectoderma), uno intermedio (mesoderma) ed uno più interno (endoderma). Il sistema nervoso ha la sua origine in una regione dell’ectoderma chiamata neuroepitelio: il suo sviluppo è regolato da segnali biochimici provenienti dall’adiacente mesoderma. Nell’epitelio una sezione dell’ectoderma si ispessisce formando una placca neuronale i cui bordi successivamente si arrotolono su se’ stessi (andando a formare il tubo neuronale che sarà la base della spina dorsale e del cervello). I neuroni sono generati nella cosiddetta zona di proliferazione (che circonda il ventricolo centrale di questo cervello embrionale) dalla differenziazione di cellule precursori chiamate neuroblasti.[4] Una volta generato, ogni neurone migra nella sua posizione finale, attraverso il supporto strutturale di particolari cellule gliali radiali (che esistono solamente in questo stadio dello sviluppo embrionale). Il posizionamento dei neuroni nel cervello embrionale segue una sequenza che va dall’interno all’esterno: i primi neuroni generati migrano negli strati più interni della placca neurale mentre quelli generati successivamente si posizionano in strati più superficiali. Durante (o immediatamente dopo) questa migrazione inizia il processo di differenziazione (o maturazione) neuronale, con l’emissione dal corpo cellulare di lunghe estensioni citoplasmatiche chiamate neuriti, destinati a diventare assoni e dendriti. All’estremità di ciascun neurite è presente una regione rigonfia (approssimativamente sferica con un diametro medio di circa 5 µm) chiamata cono di accrescimento (o cono assonico se ci si riferisce al futuro assone del neurone).Già alla fine del XIX secolo Ramon y Cajal ha ipotizzato che questa regione sia la sede dei cambiamenti morfologici del neurite, ovvero la sede dell’attività di movimento e crescita dei dendriti e degli assoni: nel 1907 Ross Harrison ha confermato questa ipotesi, osservando direttamente la neurogenesi in culture di neuroblasti embrionali.I filopodi

In tempi più recenti, tecniche microscopiche a maggior grado di risoluzione hanno permesso di dimostrare che il cono di accrescimento è rivestito da sottili protuberanze (con diametro di 0,1-0,2 µm e lunghezza massima di 50 µm) chiamate filopodi che esplorano lo spazio circostante e determinano la direzione nella quale far crescere ilneurite: ad esempio quando alcuni di questi filopodi adericono a nuove superfici esercitano (probabilmente) una tensione trainante che costringe il neurite ad accrescere verso la nuova superficie. La forte instabilità intrinseca dei filopodi gioca anche un ruolo importante nel processo di biforcazione, anche se non ne sono ancora chiariti i dettagli.

L’assemblaggio dei microtubuli

I microtubuli possiedono una parte centrale vuota circondata da una parte di filamenti lineari chiamati protofilamenti (in genere 13 per microtubulo, ma occasionalmente il loro numero può aumentare). I protofilamenti sono costituiti da catene lineari di una proteina chiamata tubulina, che è a sua volta composta da due catene polipeptidiche differenti (a-tubulina e ß-tubulina): attraverso analisi ai raggi X e mediante diffrazione ottica si è riscontrato che ciascun protofilamento è costituito da sequenze di eterodimeri di tubulina (dimeri composti da una molecola di a-tubulina e una di ß-tubulina), assemblati in modo che catene di tubuline omologhe formino una secondo geometria elicoidale destrosa, stabilizzando fortemente la struttura.

I microtubuli possono allungarsi indefinitivamente (almeno teoricamente) mediante polimerizzazione, ovvero catalizzazione dell’assemblaggio di nuove molecole di tubulina alle loro estremità libere. I microtubuli, in certe condizioni, possono anche accorciarsi, mediante disassemblaggio delle molecole di tubolina presenti alle estremità. L’assemblaggio ed il disassemblaggio sono regolati dall’equilibrio tra gli eterodimeri di tubulina libera e di tubolina legata (polimerizzata): esiste una concentrazione critica (locale) di tubulina libera al di sopra della quale è favorito l’assemblaggio all’estremità del microtubulo, mentre al di sotto è favorito il disassemblaggio (la velocità invece dipende dagli enzimi catalizzatori dei due processi). La bassa temperatura e l’alta pressione favoriscono il disassemblaggio dei microtubuli, spostando l’equilibrio verso la tubulina libera.

J.Rosenbaum ha incubato frammenti di tubulina marcati con isotopi radioattivi, con tubulina non marcata, in condizioni che favoriscono la polimerizzazione della tubulina. Analizzando il prodotto mediante autoradiografia al microscopio elettronico, si è scoperto che la maggior parte della tubulina non radioattiva è concentrata a una sola estremità del microtubulo in fase di allungamento: si è quindi concluso che l’assemblaggio del microtubulo è più rapido in corrispondenza di una zona, detta estremità positiva, mentre l’altra viene definita estremità negativa. La concentrazione critica dell’estremità positiva è più bassa di quella dell’estremità negativa: quando la concentrazione di tubulina è più alta della concentrazione critica in corrsipondenza dell’estremità positiva ma più bassa della concentrazione critica all’estremità negativa, può verificarsi il fenomeno del treadmilling (allungamento del microtubulo all’estremitàpositiva e accorciamento all’estremità negativo, con un effetto complessivo simile al moto lineare). Questo fenomeno è facilmente osservabile nei microtubuli isolati, ma non è altrettanto certo che si verifichi nelle cellule viventi.


Il ruolo delle proteine MAPs

Nei primi anni ’70 Richard Weisemberg scoprì che i microtubuli si assemblano spontaneamente negli estratti cellulari riscaldati a 37° in assenza di Ca2+ e in presenza di GTP; inoltre i microtubuli formatisi in queste condizioni contengono molti tipi di proteine oltre alla tubulina: queste proteine associate ai microtubuli (MAPs) costituiscono più del 10-15% della massa dei microtubuli.Le principali proteine che danno l’avvio all’essemblaggio del microtubulo appartengono alle famiglie delle MAP1, MAP2 e Tau. Esse possono essere fosforilate in più siti da parte di protein chinasi, il che rende possibile il controllo dell’assemblaggio (e quindi gli allungamenti e le biforcazioni dei neuriti in accrescimento) da parte dei meccansimi di fosforilazione delle proteine.


Il GTP e l’instabilità dinamica

L’eterodimero di tubulina possiede due siti di legame per il guanosin trifosfato (GTP): uno è situato sulla a-tubulina, l’altro sulla ß-tubulina. Non appena un eterodimero si lega all’estremità del microtubulo in crescita, il GTP legato allla ß-tubulina viene idrolizzato inGDP (GTP+H20?GDP+Pi) fornendo energia libera per la reazione di polimerizzazione.

E’ stato osservato che in certe condizioni l’abbassamento della concentrazione di tubulina provoca la scomparsa di alcuni microtubuli, mentre quelli che rimangono crescono di più. Per spiegare questo fenomeno Tim Mitchison e Marc Kirschner hanno proposto l’esistenza di un’instabilità dinamica dei microtubuli, in condizioni di basse concentrazioni di tubulina, a causa della quale i microtubuli possono repentinamente passare da una fase di accrescimento a una di riduzione. In condizioni di alte concentrazioni di tubulina e GTP, i complessi GTP-tubulina vengon aggiunti all’estremità in crescita del microtubulo più rapidamente di quanto venga effettuata l’idrolisi del GTP: il risultato è la formazione di una piccola regione stabile (chiamata GTP cap) all’estremità del microtubulo, in corrispondenza della quale la ß-tubulina trattiene il GTP legato e viene fortemente favorita l’aggiunta di ulteriori eterodimeri di tubulina. Se la velocità di allungamento dei microtubuli diminuisce perché scende la concentrazione di tubulina libera, la velocità di idrolisi del GTP aumenta e la regione GTP cap si defosforila divenendo un’estremità instabile, in corrispondenza della quale si verifica una veloce perdita di eterodimeri di tubulina e quindi un repentino accorciamento del microtubulo. La maggior parte di microtubuli è soggetto a cicli alterni di crescita e riduzione: la lunghezza totale assume quindi un andamento nel tempo relativamente irregolare. Il passaggio repentino dalla crescita alla riduzione del microtubulo, detto catastrofe del microtubulo, si alterna quindi al ritorno alla fase di crescita (recupero del microtubulo) .Questi due eventi si manifestano con frequenza rispettivamente inversamente e direttamente proporzionale alla concentrazione di tubulina; inoltre sono più frequenti ed accentuati all’estremità positiva del microtubulo.


Il trasporto assonico

Dal momento che il nucleo e l’apparato biosintetico del neurone sono localizzati nel corpo cellulare, assai lontano dalle regioni distali dei dendriti e soprattutto dell’assone, si pone il problema di come venga mantenuto l’apporto di molecole e di organelli essenziali per le funzioni dell’assone. La semplice diffusione non è una spiegazione adeguata, in quanto perfino molecole di piccole dimensioni come il glucosio impiegherebbero mesi oanni per percorrere le distanze che caratteriziiano un tipico assone. Per risolvere questo problema i neuroni hanno sviluppato alcuni meccanismi per il trasporto di sostanze a grande velocità (differente per le diverse sostanze trasportate) lungo gli assoni (ed in maniera simile nei dendriti).

Sono stati identificati due tipi principali di trasporto: il primo, definito trasporto assonico lento, sposta proteine e filamenti del citoscheletro lungo l’assone a una velocità di circa 1-5 mm al giorno. Benchè in questo tipo di trasporto sia probabilmente implicato il meccanismo di scorrimento dei microtubuli, la forza responsabile di tale fenomeno non è stata a tutt’oggi identificata con certezza.

L’altro tipo di rasporto viene definito trasporto assonico veloce, in quanto in questocaso le sostanze vengono trasportate a una velocità circa cento volte maggiore (40 cm al giorno[6]) Il trasporto veloce è stato messo in evidenza per la prima volta attraverso l’iniezione di sostanze radioattive nel corpo cellulare, e quindi monitorando la comparsa della radioattività in punti diversi dell’assone (ad esempio mediante autoradiografie).

Oltre che per la velocità, i due tipi di trasporto si differenziano per i diversi materiali che vengono trasportati: mentre il trasporto lento media lo spostamento di proteine e filamenti citoscheletrici (come ad esempio gli eterodimeri della proteina tubulina, fondamentale per l’allungamento dei microtubuli), il trasporto veloce media il movimento di organelli come per esempio i mitocondri e le vescicole membranose. Inoltre il trasporto lento sposta materiali esclusivamente in direzione della punta dell’assone(direzione anteretrograda), mentre quello veloce sposta sostanze anche in senso opposto (direzione retrogada): gli spostamenti nelle due direzioni sono regolati dalle proteine chinesina e dineina, che fanno aderire le sostanze trasportate (in particolare le vescicole membranose) ai mictotubuli dell’assone e le fanno scorrere lungo la superficie di questi. I fattori di crescita

La crescita e lo sviluppo delle cellule nervose è controllato da una serie di fattori diversi, tra cui uno dei più studiati è senza dubbio il nerve growth factor (NGF) scoperto negli anni ’50 da Rita Levi Montalcini e Viktor Hamburger. L’NGF non induce proliferazione cellulare come molti altri fattori di crescita, ma stimola l’emissione dei neuriti nelle cellule nervose embrionali. I bersagli principali dell’NGF sono i neuroni sensoriali, che trasportano gli impulsi nervosi dalla periferia al sistema nervoso centrale, e i neuroni simpatici, presenti nel sistema simpatico, responsabile degli atti neurovegetativi involonatari. Questi due tipi di neuroni sopravvivono poco tempo in coltura in assenza di NGF (ma altre cellule continuano a crescere bene in sua assenza). Quando il fattore viene aggiunto a una cultura di neuroni sensoriali o simpatici, le cellule rispondono a questo trattamento con una sorprendente massiccia emissione di neuriti (Fig. 1.6).

Il meccanismo di azione dell’NGF è complesso e non ancora completamente compreso: al pari di molti altri fattori di crescita, l’NGF si lega ad un recettore della membranaplasmatica che catalizza la fosforilazione dell’amminoacido tirosina, cui segue una lunga serie di eventi a cascata.Dopo la scoperta dell’NGF sono state identificate molte altre molecole collegate alla crescita delle cellule nervose, tra cui il fattore di crescita insulino-simile di tipo II, proteine di matrice extracellulare come la laminina, la fibronectina, il collagene, molecole di adesione come le N-CAM e le caderine.[7]


I fattori di orientamento Non è stato ancora completamente compreso il complesso insieme di meccanismi chepermette ai neuriti di orientarsi e di raggiungere la propria destinazione all’interno del SNC in via di formazione. Questo vale soprattutto per molti neuriti precursori di assoni, che spesso devono proiettarsi per diversi centimetri in direzione di una regione di terminazione particolare, quindi entrare in contatto con la cellula bersaglio e con questi formare una sinapsi in una posizione corretta.

Negli anni ’70 Roger Sperry ha mostrato come gli assoni nel sistema visivo degli anfibi siano in grado di interagire in maniera selettiva con determinate regioni del cervello: successivamente è stato possible identificare numerose interazioni che guidano il percorso degli assoni negli embrioni di cavalletta, in cui le traiettorie di sviluppo embrionale dei singoli assoni sono facilmente tracciabili.Si distinguono in genere due tipi di meccansimi: in una prima fase predominano quelli non dipendenti dall’attività neuroelettrofisiologica, mentre in una fase successiva tendono a verificarsi meccanismi attività-dipendenti, per mezzo dei quali sono perfezionate le connessioni instauratisi nella prima fase. Inoltre il grado di utilizzo dei vari tipi di meccansimi all’interno di ciascuna fase varia nelle diverse regioni del SNC e nei diversi stadi di crescita embrionale.

I meccanismi attività-indipendenti possono essere classificati in tre gruppi:

1) Stereotropismo: vari meccanismi utilizzano il contatto tra il cono di crescita e proteine di superficie appartenente ad altri neuroni (simili o di altri tipi di tessuti nervosi) per guidare la crescita dell’assone. Per esempio, quando gli assoni dei neuroni sensoriali in via di sviluppo iniziano ad allungarsi, i loro coni di accrescimento si muovono inizialmente lungo le superfici degli epiteli. Tuttavia, in punti specifici, la direzione di accrescimento del cono cambia improvvisamente, in corrispondenza di sedi nelle quali i filopodi entrano in contatto con neuroni specifici (cellule indicatrici): se questi neuroni vengono distrutti con un raggio laser, gli assoni vagano in direzioni casuali. I coni di accrescimento utilizzano anche gli assoni di neuroni circostanti già sviluppatisi come traccia lungo la quale estendersi (Labelled Pathways Hipothesis)4. I nervi periferici visibili macroscopicamente che contengono assoni provenienti dal SNC si originano in questo modo (anche se in seguito gli assoni vengono avvolti singolarmente e isolati l’uno dall’altro mediante le guaine mieliniche costituite dalle cellule di Schwann). Una famigliadi glicoproteine di superficie (fascicline) è coinvolto nel processo attraverso il quale i coni di crescita riconoscono i fasci di assoni appropriati.

2) Aptotassi: altri meccanismi utilizzano l’interazione diretta tra il cono di crescita e gradienti di molecule appartenenti alla matrice extracellulare (oppure alle cellule gliali, come le caderine e le proteine CAM, Cell Adhesion Molecule).[8]

3) Chemotropismo: molti meccanismi infine utilizzano vari tipi di molecole diffusibili generate dalle cellule-bersaglio dell’assone, che viene guidato dalla direzione dei gradienti di concentrazione di queste molecole. Esperimenti in vitro hanno mostrato che particolari tessuti nervosi esercitano a lunga distanza un’attrazione (chemoattrazione) o una repulsione (chemorepulsione) sugli assoni di neuroblasti in coltura.[9] E’ probabileche entrambi questi tipi di effetti chemotattili concorrano a guidare l’assone verso il suo bersaglio: la stessa sostanza può agire come attrattore per un’assone e come repulsore per un altro, permettendo l’instaurarsi di connessioni molto precise.[10]


4) Morfologia del neurone

La prima classificazione morfologica dei neuroni è stata proposta già da Ramon y Cajal all’inizio del XX secolo: egli suddivise in sole tre classi le svariate forme assunte dalla cellula nervosa, in base al numero di estensioni che dipartono dal corpo cellulare (Tab. 1.1).

Neurone (pseudo) unipolare: un sola estensione citoplasmatica (che in genere biforca indue lunghe estensioni, come nei neuroni dei gangli dorsali).

Neurone biopolare: due estensioni citoplasmatiche dal soma, uno delle quali non ramifica (almeno nelle immediate vicinanze) e funge da assone.

Neurone multipolare: molte estensioni citoplasmatiche si estendono dal soma, tra le quali l’assone.

Una classificazione più complessa può essere effettuata in base al dominio spaziale nel quale si sviluppa la struttura dendritica[11]: si possono allora distinguere neuroni adendritici, a fuso, radiali, laminari, cilindrici, conici ed a ventaglio (Tab. 1.2)

Un’altra caratteristica utile per diversificare le morfologie del neurone è il modo in cui i dendriti occupano il loro dominio spaziale: si va da neuroni altamente selettivi (che creano sinapsi con un solo assone), a neuroni che riempiono la maggior parte del loro dominio (creando sinapsi con ogni assone che lo attraversa), passando per morfologie intermedie.

La tendenza di un neurone a riempire un dominio spaziale può riflettere la sua propensione a creare (pochi) contatti con gli assoni di un gran numero di celle oppure molti contatti con assoni di poche cellule, in base anche alla disposizione geometrica degli assoni rispetto la struttura dendritica. Ad esempi una cellula di Purkinje (con morfologia dendritica a ventaglio) crea una o due sinapsi con ogni assone che la attraversa ortogonalmente al suo piano di sviluppo, mentre crea fino a 17 sinapsi con ogni assone orientato parallelamente a questo piano.[12]

I neuroni possono essere infine classificati in due grandi classi: neuroni che si sviluppano interamente in una regione celebrale del SNC (neuroni intrinseci) e neuroni che collegano (in genere attraverso il proprio assone) regioni diverse (neuroni di proiezione). Alcuni esempi sono mostrati in fig. 1.7

Neuroni adendritici

Sono cellule nervose prive di strutture dendritiche: dal corpo cellulare si dirama solo un assone, che in genere si biforca dopo un certo tratto, formando due lunghi assoni di direzione opposta. Esempio: cellule gangliari del sistema simpatico.

Neuroni a fuso

Alcuni neuroni hanno due soli dendriti che emergono dal corpo cellulare in direzioni opposte, ramificandosi poi scarsamente. Esempio: cellule di Lugaro della corteccia cerebellare e cellule bipolari della corteccia celebrale.

Neuroni laminari

In alcuni tipi di neuroni i dendriti irraggiano in tutte le direzioni ma all’interno di una regione piana: ad esempio nelle cellule orizzontali e gangliari della retina[13] (nelle seconde il corpo cellulare non giace sul piano di sviluppo dendritico ma forma un peduncolo isolato, come in tutte le cellule gangliari). Questi tipi di neuroni possono poi essere suddivisi ulteriormente (le cellule gangliari della retina sono state suddivise in 20 tipi[14] di cui 3 principali[15]).

Neuroni stellati

Neuroni con radiazione sferica sono molto comuni nel sistema nervoso centrale. Alcuni neuroni hanno una radiazione sferica parziale, con dendriti che si irraggiano in direzioni ristrette ad una parte della sfera: ad esempio nei neuroni attigui a nuclei celebrali i dendriti si sviluppano solo in direzione di quest’ultimi. Sono stati compiuti alcuni tentativi di descrivere le varietà dei neuroni radiali, ma con risultati non generalizzabili (validi solo per singoli tipi di neuroni o singole zone del sistema nervoso).[16]

Neuroni cilindrici

Alcuni neuroni occupano un dominio spaziale di forma cilindrica, orientato perpendicolarmente agli assoni che li attraversono (così da costituire un numero di sinapsi per neurone relativamente costante). Questi tipi di neuroni formano la quasi totalità delle cellule presenti nel globus pallidus, una piccola regione del cervello dei primati.[17]

Neuroni piramidali

Molti neuroni assumono una morfologia a doppio cono, con una ramificazione apicale ed una basale, di distinti afferenti regioni assonali. La lunghezza del cono apicale e basale dipenderà dalla distanza del corpo cellulare dalla regione dove i dendriti aquisiscono i segnali eccitatori. Con molte variazioni: neuroni monopiramidali (cellule granulose del bulbo olfattivo); neuroni con una terza radiazione cilindrica (dovuta ad un ulteriore assone che passa attraverso l’asse dei coni, nelle cellule corticali della corteccia visuale) o laminare (cellule mitrali del bulbo olfattivo).

Neuroni a ventaglio

In alcuni neuroni un unico dendrite può ramificarsi partendo dal corpo cellulare e rimanere approssimativamente su un piano, formando una struttura a ventaglio. L’esempio più importante di questa classe morfologica è costituito dalle cellule cerebellari di Purkinje, che arrivano a sviluppare fino a 105 differenti connessioni sinaptiche con altrettanti neuroni.


Bibliografia

[1] Ramon y Cajal: Textura del sistema Nervioso del Hombre y los Vertebrados (1894-1904); Histology of the Nervous System of man and vertebrates (Oxford Univ. Press, NY 1994)

[2] Sheperd, G.M.: Neurobiology, 3rd Edition (Oxford University Press, 1994)

[3] Sheperd, G.M., Harris, K.M.: Three-dimensional sructure and composition of ca3-ca1 axons in rat hippocampal slices: Implications for presynaptic connectivity and compartmentalization. The Rournal of Neuroscience 18-20 (1998)

[4] Westermann, G.: Constructivist Neural Network Models of Cognitive Development. Ph.D Thesis, The University of Edinburgh

[5] Forscher, P., Smith, S.: Actions of Cytochalasins on the organizatioj of actin filaments and microtubole in a neuroal growth cone. Journal of Cell Biology 104(4) (1988)

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